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Science:寨卡病毒疫苗试验引发的思考

Science:寨卡病毒疫苗试验引发的思考

今年早些时候,美国国立变态反应与感染性疾病研究所(the U.S.National Institute of Allergy and Infectious Diseases)开展了一项关于预防寨卡病毒感染的候选疫苗的安全性和免疫原性临床试验。

想要使得疫苗开发竞赛处于及时有效的状态,除了存在众所周知的难题之外,还存在新的挑战。

在本期《科学》(Science)杂志(2016年9月第353卷)的1129页,Abbink等人报道称,寨卡病毒候选疫苗显示的数据表明前景可观。这个消息对于将来可能很快就会有一种或多种寨卡病毒疫苗进入效力研究试验是利好的[1]。近年来,已有多种感染性疾病接连出现,其中既包括新的病原体(例如中东呼吸综合症(MERS)冠状病毒)导致的疾病、也有由于地域传播范围扩大、感染几率增高以及基因变异导致的病原体产生的新的爆发(例如甲型流感病毒(A(H1N1)pdm09))、埃博拉病毒以及寨卡病毒。为了抵抗这些病原体的肆虐,人们将研制有效疫苗定为中心目标。

但问题是,我们要么根本没有候选疫苗,要么只有尚处于极早期阶段的可用候选株,结果,当感染事件发生时,人们屡屡猝不及防。原因很简单。候选疫苗在大规模效力研究开展之前,必须完成人类安全性和免疫原性评价。当流行性疾病蔓延时,时间宝贵,但不幸的是,这类评价性研究往往极其耗时。2014-2015年正值埃博拉病毒流行,尽管其发病率呈指数性增长,相关研发的紧迫性却不如发病已呈下降趋势的感染性疾病,结果自然影响了疫苗效力的测试能力。直至埃博拉病毒流行进入尾声,才有一种埃博拉疫苗被证实有效。而在2009-2010年,甲型流感病毒(H1N1)大流行,但由于人们普遍认为,证实流感疫苗的免疫原性是开展效力研究的指标,结果未批准疫苗进入效力研究。于是,多地的疫苗有效性研究遭到延迟,这意味着其上市往往太迟,以至于无法对第一波病毒大范围流行的进展产生任何影响。

因此,做好准备的关键原则就是在紧急事件发生之前就未雨绸缪,这样,反馈的结果就会既高效又有决定性。下面介绍的几种方法可能会在以后的流行病紧急突发事件中加快疫苗有效性研究的进程。首先,对于我们尚未见过的病原体,需要利用平台技术迅速制备出受试疫苗株;一旦研究成功,即可制造出大量对抗新发病原体的疫苗。另外,可以在下一次流行病紧急爆发之前提出新的课题,完成可对抗一系列病原体的候选疫苗的人类安全性和免疫原性研究。这样,一旦已知病原体(可能发生威胁升级)发生进展性流行,或者形成地域性蔓延,就能有针对性地加强前期准备。此外,对于至少已有一种疫苗被证实有效的病原体,可设法发现保护的关联性;这样,在使用对抗同一病原体的后续疫苗或者制剂时,就有可能初步验证其免疫原性(以及安全性)数据的可靠性。目前,系统疫苗学出现了新的领域,即对接种过疫苗的人群进行上千种测试,以确认免疫保护的可能机制以及关联性,或可为这类发现提速。

在病原体非流行的“和平”时期,必须对设计和研究疫苗效力试验(通过模拟法)进行持续性创新,以应对紧急状态带来的挑战,增强快速反应能力。而若是在疾病流行的紧急时期,想要迅速从候选疫苗中获取结果,有时就需要进行创新性的研究设计,如环形免疫试验(ring-vaccination trial)可用于埃博拉疫苗测试;有时则需要调整已有设计,以在逻辑上适应目前流行性疾病和人群的挑战。值得注意的是,我们可能需要开展这种适应性设计,以测试大量的候选疫苗,并将更多的资源投入到证明是最有希望的方式中,特别是那些对抗突发性疾病的疫苗,从而避免已证实有效的疫苗在试验中可能引发的伦理学问题。因而,在需要应用这些设计之前,应该深入了解其特性。

上面说到,对抗突发感染性疾病的疫苗试验会引发新的问题——伦理学问题。比如,针对埃博拉病毒就有一场激烈的辩论——主要是关于高度致命性感染情况下的随机分配或者安慰剂对照试验的伦理学和政策可接受性。而寨卡病毒面临的挑战则截然不同。在试验设计中,需要在非即时突发时期进行努力协调,以提出、探讨抗病毒试验中出现的伦理学问题,并达成共识。例如,世界卫生组织(World Health Organization)界定了在什么条件下,安慰剂可用于疫苗试验。那么,随后的工作不仅需要对多个观察进行严密分析和公布,还要进行想象,以预见未来的突发情况(由不同种类的病原体导致的流行性疾病)下可能出现的伦理学挑战。

对于埃博拉疫苗,难题多出现在严重感染中。相对而言,寨卡病毒感染在大多数患者身上表现较为轻微,甚至无临床症状,只有少数病例产生严重后果。例如某些妇女在怀孕期间感染,导致胎儿出现先天性畸形。这种情况产生了特定的挑战性问题:对于临床试验,什么才是最相关的结果?然而我们还不知道,何等程度的轻微感染或无临床症状性感染会导致遗传?如果这种程度的感染发生在孕妇身上,是否会使胎儿受到伤害?因此,在这种情况下,感染而非症状可能才是某个重要的试验终止点。

不过,这也引发了另一个挑战——对受试者的监管,特别是在寨卡病毒感染的血清学测定尚不完善的情况下。那么,对于某个试验中的对照组人群,我们还应该做点什么呢?首先,鉴于其它黄热病疫苗(可用于黄热病、登革热或日本脑炎)可能会使得解释变得复杂化,特别是对某种黄热病毒(该病毒对其它物种易感)产生可能的免疫相互作用,安慰剂恐怕是需要的。那么,试验的策划该从何处开始呢?我们可以看到,寨卡病毒与埃博拉类似的地方在于:本地的流行会发生衰退;但不同的是,人们认为埃博拉会随着蚊子出没季节的到来而同时沉渣泛起。这样,可能就有必要在多个地方设置试验,并在流行复发的地方快速开展。另外,寨卡病毒和登革热之间的交叉免疫反应也使得疫苗在不同人群间产生的效应变得更加复杂:对于初次感染黄热病患者和有黄热病感染史的患者来说,寨卡病毒疫苗的免疫原性和效力可能存在差异。另外,此前未曾感染过寨卡病毒的育龄期妇女(未知是否要怀孕)将会是接种疫苗的优先人群,但若是不小心怀了孕,那么问题就复杂了。测试到底该如何对这类人群开展研究,同时不会对受试者的胎儿产生不适宜的风险,受试者在试验开始时可能没有考虑到这个问题。

不过,对寨卡病毒感染的严格描述也可能为我们提供了机遇。我们知道,在风险可达最小化的情况下,人类的主动感染是测试疫苗效力的有效方法。那么,这个策略是否能够用于寨卡病毒感染呢?由于安慰剂对健康成人的影响很小,那么对于那些在埃博拉病毒疫苗试验中应用安慰剂的反对者而言,寨卡病毒疫苗试验应用安慰剂或许就可以接受了。

当然,对于致力于推进安全有效的寨卡病毒疫苗(如图)应用的人们来说,挑战和机遇将会一直伴随。同时,寨卡病毒也时刻提醒着我们,需要加强研究的前期准备工作,只有这样才能使疫苗在感染性疾病出现以及复发时,获得开发和批准。



来自生命奥秘[2]/Science[3]
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共 0 个关于【Science:寨卡病毒疫苗试验引发的思考】的回复 最后回复于 2016-9-19 18:36

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